Lupus systémique : les gènes à connaître pour mieux comprendre son risque

Le lupus systémique, ou lupus érythémateux disséminé (LED), intrigue depuis des décennies par sa diversité de manifestations et son imprévisibilité. Rapidement, la question familiale s’est imposée dans les discussions : « Est-ce que je peux le transmettre à mes enfants ? Est-ce que mes proches risquent plus que d’autres ? » C’est légitime. Quand on vit avec le lupus, on réalise vite qu’il se comporte différemment d’une personne à l’autre. Comprendre le poids réel de la génétique, et donc des fameux « gènes du lupus », peut permettre d’y voir plus clair. Car non, tout ne vient pas des gènes, mais certains jouent bien un rôle dans le risque d’en développer un.

Commençons par démystifier : un gène, c’est une portion d’ADN qui contient des instructions pour produire une molécule utile au corps (souvent une protéine). Une variation dans ce gène (ce qu’on appelle un « polymorphisme ») peut influencer notre façon de réagir aux facteurs environnementaux. Concrètement, ce ne sont pas des « gènes du lupus » qui suffisent à donner la maladie. C’est plutôt une combinaison de variations génétiques qui, mises bout à bout avec d’autres éléments (infections, stress, hormones, UV, etc), peuvent faire pencher la balance.

La recherche a progressivement mis en évidence plusieurs familles de gènes dont certaines variations sont associées à un risque augmenté de lupus. Les principales concernent :

• Le système HLA (Human Leukocyte Antigen) : c’est la « carte d’identité immunitaire » de notre corps. Certains types HLA, comme HLA-DR2 et HLA-DR3, sont retrouvés plus fréquemment chez les patients atteints de lupus (source : Arthritis Research & Therapy, 2023).
• Les gènes de la voie de l’interféron : ce sont des régulateurs de la réponse immunitaire antivirale. Parmi eux, IRF5, STAT4 ou encore TYK2 présentent des variants liés au risque (National Institutes of Health, 2022).
• Les gènes impliqués dans l’élimination des débris cellulaires : par exemple, complement C1q ou DNASE1L3. S’ils ne fonctionnent pas bien, le corps peut « zapper » des cellules mortes, ce qui dérègle le système immunitaire.
• D’autres gènes influençant la réponse inflammatoire ou l’apoptose (mort cellulaire programmée) : FCGR2A, FCGR3A, PTPN22, etc.

Selon la grande étude publiée en 2022 dans Nature Genetics, plus de 100 variations génétiques différentes sont associées à un sur-risque de lupus. Mais attention : ce sur-risque reste bien souvent modeste. Voici les gènes les plus surveillés et leurs impacts chiffrés :

Gène	Rôle	Pourcentage d'augmentation du risque (OR*)	Population la plus concernée
HLA-DRB1*03:01	Présentation d’antigènes	1,7 à 2 fois plus de risque	Européens / Afro-américains
IRF5	Réponse immunitaire via interféron	1,3 à 1,7	Global
STAT4	Médiateur inflammation	1,5 à 2	Population asiatique et européenne
TYK2	Signalisation interféron	1,2 à 1,4	Global
PTPN22	Régulation lymphocytes	1,5	Européens
Complement C1q	Elimination débris cellulaires	2 à 5 selon mutation	Très rare, mais fort risque individuel

*OR = Odd Ratio, correspond au facteur d’augmentation. Par exemple, 1,7 signifie 70% de risque relatif en plus, mais pas de garantie de développer la maladie.

Ce qu’il faut bien retenir, c’est que :

• Personne ne développe le lupus uniquement par ses gènes.
• Avoir un ou plusieurs « gènes à risque » ne veut pas dire contracter le lupus : seulement environ 5% des apparentés au premier degré d’un patient développeront un lupus dans leur vie (Lupus Foundation of America, 2024).
• Le rôle du terrain génétique est réel, mais la maladie reste avant tout multifactorielle : il faut que d’autres facteurs interviennent pour que le lupus se déclenche (infections, stress, hormones, exposition au soleil, certains médicaments…)

Autrement dit : l’hérédité seule fait rarement tout le chemin.

• Le risque pour un proche du premier degré (parent, enfant, frère/soeur) est augmenté par rapport à la population générale : on parle de 5% contre 0,1-0,2% dans la majorité des régions du monde.
• La plupart des patients n’ont PAS d’histoire familiale de lupus.
• Le risque est un peu plus élevé si plusieurs membres de la famille sont touchés ou s’il existe d’autres maladies auto-immunes dans la famille.

En pratique, on ne fait pas de tests génétiques chez les proches, car le risque absolu reste bas et il n’existe pas de prévention spécifique actuellement. Un dépistage peut être envisagé en cas de symptômes évocateurs, mais jamais « juste au cas où ».

Même les cas familiaux les plus frappants (deux soeurs, mère et fille) mettent en jeu plusieurs variations et gènes combinés.

• Le lupus est une maladie polygénique. Cela signifie qu’il faut un “cocktail” de variations pour fragiliser durablement le système immunitaire.
• Chez une même famille, chaque membre peut posséder un mélange différent de gènes, certains plus protecteurs, d'autres plus “à risque”.
• Dans la population générale, on estime qu’environ 20-30% du risque total de lupus provient de la génétique ; le reste est lié à l’environnement, l’immunité, les hormones… (Nature Reviews Rheumatology, 2023).

Le rôle des gènes n’est pas le même sur tous les continents :

• Certains variants sont plus présents chez les personnes d’origine africaine, asiatique ou hispanique ; c’est ce qui explique en partie la différence de risque et de présentation clinique selon l’origine.
• La fréquence de lupus dans la population varie : de 1 cas pour 1 000 femmes afro-américaines, contre 1 cas pour 2 000 à 4 000 femmes européennes (Carreno L, Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 2021).
• Certaines formes plus rares (lupus chez l’enfant, lupus néonatal par exemple) impliquent des mutations génétiques très spécifiques et rares, qui donnent un très fort risque individuel mais sont mal transmissibles à la génération suivante.

L’angoisse de la transmission est fréquente et normale. Les grandes sociétés savantes internationales (EULAR, American College of Rheumatology) ne recommandent pas le dépistage génétique systématique. Pourquoi ?

• Aucun test génétique ne peut prédire si une personne développera ou non la maladie.
• La mise en place de mesures “préventives” grâce au résultat d’un test n’est pas possible à ce jour.
• Le risque absolu reste faible, même s’il est multiplié par 10 dans la famille, il dépasse rarement 5%.

Ce qui fait la différence : savoir repérer les petits signaux, en parler à son médecin, et continuer à mener une vie la plus normale possible.

• La génétique explique une partie du risque, mais n’explique ni la majorité ni le parcours individuel de chacun face au lupus.
• Notre environnement, la gestion du stress, l’équilibre hormonal, le suivi médical jouent un rôle tout aussi central dans le développement (ou la non apparition) de la maladie.
• Le domaine évolue : de nouveaux variants sont encore identifiés chaque année, mais les connaissances sur les interactions gène-environnement progressent aussi vite que la génomique elle-même.

• Le lupus est influencé par une multitude de gènes, les principaux étant du système HLA, de la voie de l’interféron et liés à l’élimination des cellules mortes.
• Le risque individuel reste faible même si plusieurs « gènes à risque » sont présents.
• Il n’existe à ce jour aucune recommandation pour faire tester sa famille en dehors d’un contexte de recherche clinique très particulier.

Avoir des gènes associés au lupus ne signifie jamais être condamné à la maladie. Le risque, même augmenté, est avant tout relatif. Il ne se concrétise que dans certaines circonstances, et pour la majorité des proches d’un patient, la vie se poursuit sans lupus. S’informer, connaître ses facteurs, c’est déjà regagner du pouvoir sur ce qui (parfois) nous échappe. Si la génétique interroge ou inquiète, en parler avec un professionnel formé, chercher les informations à la source, et rester attentif à soi, ce sont les meilleures armes. Vous n’êtes pas seul, et rien n’est figé : la recherche avance à grands pas. Il y a chaque année des découvertes qui, demain, permettront peut-être de mieux prévenir… et surtout de mieux soulager.

Sources : - Arthritis Research & Therapy, 2023 - Nature Genetics, 2022 - Nature Reviews Rheumatology, 2023 - Lupus Foundation of America, 2024 - Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 2021

Un dernier mot : Se questionner sur sa génétique, c’est normal. Mais vivre avec le lupus — ou à côté de lui —, c’est avant tout apprendre à se faire confiance, s’écouter et avancer, un pas après l’autre.